Antidepresiva
Léčiva upravující patologicky změněnou náladu, tedy onemocnění, kde je primární porucha afektivity (deprese nebo manie či jejich střídání – jde o tzv. bipolární afektivní poruchy). Jako sekundární symptom se mohou u depresí objevit i příznaky psychotické.
Dělí se na dvě základní skupiny, které se liší svým mechanismem účinku:
1. Inhibitory monoaminooxidázy (MAO) se pro svůj desinhibiční účinek také označují jako thymoeretika.
2. Inhibitory zpětného příjmu neurotransmiterů (RUI NT) se také označují jako thymoleptika;
Účinek se projevuje až za 1–3 týdny, což lze vysvětlit adaptačními pochody v neurotransmisi v CNS.
Terapie deprese musí být komplexní a zahrnuje i psychoterapii. Velmi silné deprese s psychotickými příznaky a anxiozitou vyžadují kombinovanou léčbu, kdy se k antidepresivu přidávají i neuroleptika a anxiolytika.
Pro udržení normálního stavu a zábraně „přesmyknutí“ do manické fáze se používají stabilizátory nálady (lithium, novodobá antiepileptika).
Inhibitory MAO (Thymoeretika)
(„energizéry“) jsou antidepresiva, jejichž mechanismem působení je inhibice enzymu MAO, který rozkládá monoaminy.
Inhibitory MAO ovlivňují především ty orgány, kde jsou účinné sympatomimetické aminy a serotonin.
Inhibitory MAO užívané již po léta v terapii deprese jsou ireverzibilními (suicidálními) inhibitory; rozložením podané látky se enzym natrvalo zničí, což vede k nahromadění všech katecholaminů.
Z neselektivních inhibitorů MAO se používají tranylcypromin a nialamid.
Tyto látky „projasňují“ depresivní náladu především zvýšením obsahu serotoninu v CNS a aktivují psychomotoriku zvýšením koncentrace noradrenalinu a dopaminu.
Mohou mít řadu nežádoucích účinků, a je nebezpečné je kombinovat se sympatomimetiky a jejich prekursory.
Indikací IMAO jsou především deprese (anhedonické – neschopnost pociťovat radost, involuční a atypické, rezistentní na jinou léčbu) a dále obsedantně-kompulzívní, panické a fobické poruchy.
Podávání IMAO u starších pacientů je zdůvodněno tím, že s věkem narůstá aktivita MAO. Mají také hypotenzivní a analgetické účinky.
V poslední době byly objeveny izoenzymy MAO: MAO-A deaminuje noradrenalin, adrenalin a serotonin, MAO-B fenylethylamin a benzylamin; dopamin, tyramin a tryptamin jsou společným substrátem pro oba izoenzymy. Selektivním inhibitorem MAO-B je selegilin, který se užívá především jako antiparkinsonikum. V poslední době se mu přisuzuje i efekt zlepšující kognitivní funkce (užití jako prevence Alzheimerovy choroby).
Reverzibilní inhibitory MAO-A (RIMA)
Moklobemid je představitelem této skupiny látek. Je dobře snášen zvláště staršími pacienty a někdy je terapeuticky úspěšnější než jsou tricyklická antidepresiva. Užívá se i u tzv. dystymií (špatná nálada).
Látky blokující zpětný příjem neurotransmiterů
Jsou ty, které mají tricyklickou strukturu (TCA). Spektrum účinku i nežádoucích účinků těchto látek je odlišné podle jejich schopnosti blokovat „reuptake“ určitého NT. Tyto poznatky vedly k zavedení mnoha skupin látek, které se podle ovlivňovaného neurotransmiteru označují jako SSRI, NaSSA aj.
Imipramin je prototypem tricyklických antidepresiv; mezi další základní TCA patří desipramin, amitriptylin a nortriptylin.
Jako antidepresiva 2. generace se označují látky, které mají účinky jako TCA, ale působí méně anticholinergně, antihistaminově a antiadrenergně. Mezi antidepresiva dalších generací se počítají SSRI, SNRI a NaSSA, které jsou účinné i u některých rezistentních pacientů a dále mají i některé zvláštní indikace.
Tricyklická antidepresiva (Thymoleptika)
Látky této skupiny (antidepresiva 1. generace) se považovaly za látky prvé volby při léčbě depresí.
Mají však řadu nežádoucích účinků, které vyplývají z působení anticholinergního, antihistaminového a antiadrenergního.
Nežádoucí účinky:
1) Blokáda muskarinových acetylcholinových receptorů: ospalost, suchost sliznic, tachykardie, nejasné vidění pro poruchu akomodace, zácpa, retence moče, zvýšení nitroočního tlaku (zhoršení glaukomu), poruchy paměti, delirantní stavy
2) Blokáda histaminových H1 receptorů: útlum CNS, hypotenze, zvýšená chuť k jídlu.
3) Blokáda alfa1 adrenergních receptorů: posturální hypotenze, závratě, reflexní tachykardie, třes, poruchy erekce a ztráta libida, útlum CNS.
Kontraindikace: Látky této skupiny se nesmějí podávat současně s inhibitory MAO, při glaukomu, hypertrofi i prostaty, u anginy pectoris, infarktu myokardu a při těžkém jaterním nebo ledvinovém poškození.
Hlavními představiteli látek této skupiny jsou:
Imipramin je prototypem tricyklických antidepresiv a slouží jako standard pro srovnávání účinnosti dalších látek. Má široké spektrum účinnosti; příznivě ovlivňuje jak úzkostné, tak utlumené depresivní stavy. Kromě toho má i slabší účinky antianxiozní. Nástup účinku je mezi 5. až 10. dnem léčby.
Desipramin (desmethylimipraminum, norimipraminum) je demetylovaný derivát imipraminu, který má rychlejší nástup účinku; působí také dezinhibičně (budivě). Proto se používá jen u utlumených forem depresivních stavů. Velké opatrnosti je třeba u pacientů s epilepsií v anamnéze.
Amitriptylin je antidepresivem, které má sedativní i anxiolytické působení s rychlým nástupem účinku. Podává se u úzkostných depresí. Působí značně tlumivě, a proto je nejvhodnější podávání večerní.
Lze ho užít k zesílení působení analgetik, včetně morfinu.
Nortriptylin (desmethylamitriptylinum, noramitriptylinum, nortriptylinum) se stejně jako desipramin vyznačuje rychlým nástupem dezinhibičního účinku.
Z dalšich antidepresiv této skupiny lze uvést:
lofepramin (má malé nežádoucí účinky; jeho hlavním metabolitem je desipramin) a
klomipramin (clomipraminum – má rychlejší nástup léčebného efektu než jiné látky této skupiny a lze ho podat i parenterálně). Dosulepin je syntetická látka české provenience, která má účinek jak antidepresivní, tak anxiolytický. Kromě depresí úzkostných je indikován jako pomocné léčivo při terapii psychosomatických chorob a u algických syndromů.
Antidepresiva s nižšími nežádoucími účinky (2. generace)
Látky této skupiny mají účinky jako tricyklická antidepresiva, ale působí méně anticholinergně (kromě maprotilinu), antihistaminově a antiadrenergně. Proto je lze podávat i pacientům s glaukomem, hypertrofií prostaty a ICHS.
Jejich indikacemi jsou deprese primární i somatogenní, dále deprese farmakogenní (po reserpinu, alfa-metyldopě, klonidinu, kortikoidech aj.) i deprese projevující se pouze somatickými příznaky, které se dříve označovaly jako deprese larvované.
Terapeutický účinek látek této skupiny se dostavuje převážně již v 1. týdnu podávání. Pro malé nežádoucí účinky jsou určeny pro terapii pacientů, u nichž jsou kontraindikována tricyklická antidepresiva, a u pacientů vyššího věku.
Do této skupiny se řadí:
Viloxazin je jedno z prvních antidepresiv s pozměněnými účinky.
Dibenzepin lze užít u většiny depresivních stavů a zvláště u geriatrických pacientů.
Maprotilin má účinky podobné amitriptylinu; může způsobit epileptické záchvaty a zhoršit suicidální pokusy.
Mianserin blokuje presynaptické receptory; od jeho účinků byl odvozen mirtazapin (viz níže).
Selektivní inhibitory „reuptake“ serotoninu – SSRI
Skupina antidepresiv (3. generace):
patří sem látky s různou chemickou strukturou, které mají jako společnou vlastnost selektivní inhibici zpětného vychytávání serotoninu z neuronálních synapsí. Mohutnost této blokády je nejvyšší u paroxetinu a citalopramu, nejnižší u fluoxetinu. Fluoxetin a paroxetin částečně blokují i zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu a proto mají oproti fluvoxaminu a citalopramu mírné budivé působení.
Všechny látky této skupiny postrádají sedativní a anticholinergní účinky, nejsou kardiotoxické a nepotencují účinek alkoholu.
SSRI jsou indikovány u všech depresivních stavů, zvláště pak tam, kde je přítomna výrazná úzkost a suicidální úvahy.
Dalšími indikacemi jsou těžké obsedantní a panické stavy, mentální anorexie, bulimie, ale i patologické hráčství.
Jednou z prvých zavedených látek této skupiny byl trazodon.
Do této skupiny patří:
citalopram, fluvoxamin, fl uoxetin, paroxetin a sertralin. Dále se sem řadí reboxetin a bupropion.
Při svých přednostech mají SSRI (kromě vysoké ceny) jedno riziko, tj. vyvolání tzv. serotoninového syndromu, s GIT příznaky (bolesti břicha, nadýmání, průjem), neurologickými (třes, dysartrie, ataxie), psychiatrickými (zrychlené myšlení až zmatenost), kardiovaskulárními (tachykardie, hypertenze) aj.
Inhibitory „reuptake“ serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
V poslední době byly do terapie depresí zavedeny látky, které selektivně inhibují zpětný příjem 5–HT a NA. Používají se jak u depresí, tak úzkostných stavů a psychomotorické agitace. Jejich výhodou je rychlý nástup účinku, působení i u rezistentních stavů a malé nežádoucí účinky, protože netlumí cholinergní, adrenergní a histaminergní účinky. Hlavními představiteli jsou venlafaxin a milnacipran.
Antidepresiva se zvojeným serotoninovým účinkem – SARIS
Tyto látky kromě inhibice zpětného příjmu serotoninu mají i antagonistické účinky na 5–HT2 receptorech. Označují se také jako DSA („double serotonin antidepresants“). Hlavním představitelem je nafazodon, který tvoří přechod k mirtazapinovému účinku. Jeho účinnost je podobná jako u SSRI, ale lépe ovlivňuje úzkost.
Antidepresiva s dalším mechanismem účinku
Mirtazapin je nově dostupné účinné antidepresivum s komplexním mechanismem účinku. Struktura látky je podobná mianserinu; má řadu výhodných vlastností, jako jsou rychlý nástup účinku, dlouhodobý efekt i malé nežádoucí účinky.
Mechanismus účinku je podmíněn několika efekty:
1) Látka blokuje presynaptické α2 receptory, což vede k zesílenému vylučování jak noradrenalinu na adrenergních neuronech (plus zesílení noradrenergní neurotransmise), tak i serotoninu na serotonergních receptorech (tento efekt je dán kombinací působení noradrenalinu na serotonergní neuron i inhibicí α2 receptorů na zakončeních těchto neuronů);
2) Látka dále blokuje ze tří přítomných serotoninových receptorů dva (5–HT2 a 5–HT3); tím se zesiluje účinek serotoninu na 5–HT1 receptorech a zároveň jsou oslabeny nežádoucí účinky dané stimulací zbylých dvou receptorů.
3) Stimuluje 5–HT1 receptory. Protože nemá téměř žádnou anticholinergní aktivitu, nemá prakticky žádný vliv na kardiovaskulární systém.
Tianepin je antidepresivum a anxiolytikum, které na rozdíl od jiných látek naopak zvyšuje příjem serotoninu do nervových zakončení; jeho antidepresivní účinek je proto vlastně překvapivým nálezem a pravděpodobně je dán snížením reaktivity osy hypofýza-kůra nadledvin na stres. Profilem svého terapeutického účinku je přibližně uprostřed mezi sedativními a aktivujícími antidepresivy a díky příznivým účinkům na obsedantně kompulzivní účinky je blízký účinkům SSRI. Má jen zanedbatelné anticholinergní účinky, nezvyšuje tělesnou hmotnost a nevede k prolaktinemii. Je málo toxický.
Hyperici tinctuta (extrakt z třezalky v kombinaci s dalšími fytofarmaky, je látka u níž se uvádějí antidepresivní účinky, jejichž mechanismus není znám, a rovněž průkaz o její účinnosti nebyl dostatečně potvrzen.
Antimanika a látky pro profylaxi periodických afektivních psychotických poruch
Jak uvedeno výše, deprese a manie jsou součásti jednoho onemocnění zvaného „bipolární afektivní porucha“. Lithium tlumí manickou fázi a snižuje frekvenci a hloubku dalších epizod onemocnění; často se jeho podávání označuje jako thymoprofylaxe. Akutní manickou fázi lze zvládnout neuroleptiky a pro rychle se střídající maniodepresivní stavy lze použít i některá antikonvulziva, jako karbamazepin, klonazepam, soli kys. valproové a lamotrigin.
Lithium (lithium carbonicum) je lék, který se používá ke stabilizaci bipolární afektivní poruchy. Možno ho podávat nepřetržitě i po mnoho let, a jeho vysazení nevede ke vzniku abstinenčních příznaků. Nástup profylaktického účinku lithia je pozvolný a teprve po dvou až třech měsících podávání je účinek plně vyjádřen. S terapií lithiem je třeba začít až po kompenzaci depresivní fáze, docílené běžnými antidepresivy. Při podávání lithia se sledují jeho plazmatické hladiny, protože optimálního účinku je dosaženo při rozmezí jeho hladin 0,4–0,8 mekv/l. Z nežádoucích účinků jsou po lithiu nejčastější GIT obtíže (nevolnost, nechutenství, průjmy), třes prstů a rukou, závratě, spavost a epileptické paroxysmy. Mechanismus účinku lithia není dosud objasněn. Mění dráždivost nervové tkáně (záměnou za sodík) a také blokuje metabolismus inositolfosfátů.
Při rychlém střídání manie a deprese v krátkých intervalech a při neúčinnosti lithia lze jako profylaktikum střídání fází užít některá antiepileptika, jako karbamazepin (carbamazepinum) a klonazepam (clonazepamum).
Při léčbě akutního manického syndromu se podává lithium samostatně ve vyšších dávkách anebo v kombinaci s neuroleptiky (haloperidol, levopromazin); postupně se vysazuje neuroleptikum a přechází se na monoterapii lithiem.
Zásady podávání látek ovlivňujících náladu
Léčba poruch nálady a především deprese vyžaduje značné klinické zkušenosti, musí být individuální a léky musí být pečlivě voleny. Každá závažnější deprese by měla být léčena i profylakticky lithiem. Kromě látek uvedených v kapitole antidepresiva lze při léčbě depresí použít i některá neuroleptika (např. levomepromazin, thioridazin) a anxiolytika (např. alprazolam). Tam, kde je farmakoterapie neúspěšná nebo je riziková pro nežádoucí účinky, je možné použít elektrokonvulzivní terapii, která má dobré výsledky a působí dokonce rychleji než farmakoterapie; nyní se provádí v celkové anestézii s přídavkem myorelaxancií, aby nedošlo k poškození skeletu navozenými křečemi.
Novější antidepresiva představují alternativní možnosti terapie pro pacienty, kteří jsou rezistentní vůči účinkům klasických antidepresiv nebo je nesnášejí.