Biomarkery: možná budoucnost diagnostiky fibromyalgie
Chronická bolest je významným problémem veřejného zdraví a fibromyalgie (FM) je považována v klinické medicíně za nejrozšířenější onemocnění chronické rozšířené bolesti. Vinou nedostatečného přijetí a povědomí dosáhla znepokojivých rozměrů z hlediska postižení, spotřeby zdravotních a sociálních zdrojů a dopadu na systémy primární a specializované péče.
Po několika desetiletích výzkumů, kdy vědci nacházejí nové a nové abnormality u lidí s fibromyalgií se stále jedná o zdravotní stav, který nemá univerzální kritéria pro stanovení diagnózy vzhledem k širokému spektru možných klinických vyšetření. Řada poznatků naznačuje platnost genetiky, faktorů prostředí, jako je trauma, nemoc, reakce na stres, spánkový režim, v její progresi [26]. Pokrok dosažený ve studiu patogeneze fibromyalgie by mohl pomoci změnit diagnózu ze subjektivního pohledu na objektivní. I když šance na klinické využití těchto biomarkerů jsou z praktických důvodů, jako je finanční zátěž, nedostatečná specifičnost mizivé, pomáhají identifikovat korelované poruchy a nakonec pomáhají při stanovení lepší diagnózy.
Největší diagnostickou výzvou u FM je neexistence spolehlivého objektivního měřítka aktivity onemocnění [18]. Bez specifických diagnostických testů zůstává problémem, který je třeba řešit, nedostatečná diagnostika a zpoždění v diagnostice [13,19]. Chybná diagnóza se dále promítá do neúspěšných léčebných režimů a vysoké finanční zátěže pro jednotlivce i systém [20,21]. Budoucnost diagnostiky FM tedy závisí na nalezení platného biomarkeru [22,23].
Přestože změny v diagnostických kritériích navržených American College of Rheumatology (1990-2016) výrazně pomohly; stále do značné míry závisí na klinických nálezech, jako je rozšířený index bolesti (WPI) a stupnice závažnosti symptomů (SSS). V důsledku toho opomíjejí velkou část populace pacientů. Mnoho lékařů navíc tato kritéria plně nedodržuje [12].
Laboratorní testy se při měření diagnózy fibromyalgie příliš neuplatnily, ale mezi testy patří především C-reaktivní protein, tyreotropin, kompletní krevní obraz, vitamin D, sérové chemické testy a sedimentace erytrocytů. Fibromyalgie může být snadno zaměněna s mnoha jinými onemocněními, což vede k obtížím při diagnostice. Nedostatek specifických vyšetření je jedním z nejkritičtějších faktorů, které přispívají k opožděné diagnóze fibromyalgie [71]. Většinou se lékaři musí při stanovení přesné diagnózy spoléhat na příznaky pacienta. Nedostatek specifických vyšetření často vede k tomu, že pacienti podstupují více vyšetření, aby se vyloučily jiné možné příčiny jejich vysilujících příznaků [72]. Jednou z největších výzev pro lékaře při stanovení diagnózy fibromyalgie je vyhnout se nadměrnému vyšetřování, aby se předešlo možnému iatrogennímu poškození pacientů [73].
Podle průzkumu Wolfeho a kol. je průměrná doba, za kterou pacient získá diagnózu FM, 2,3 roku od prvního příchodu do zdravotnického zařízení a počet lékařů, které mezitím navštívil, je 3,7 [13]. Toto zpoždění je s největší pravděpodobností způsobeno nespecifickými klinickými příznaky a nedostatečným porozuměním FM ze strany lékařů [14]. Ukazuje se, že pacienti trpící FM mají výrazná fyzická omezení a celkově špatnou kvalitu života a opožděná diagnóza přispívá k jejich frustraci [15-17]. Jedním z důvodů opožděné diagnózy je znevěrohodnění příznaků pacienta ze strany jeho lékaře. Pacienti se s tímto problémem znevěrohodňování setkávají u svých lékařů, rodin a příbuzných. To ovlivňuje kvalitu života pacienta a stává se překážkou včasné diagnózy pacienta [13]. Také nedostatek řádného povědomí a znalostí přispívá ke zpoždění v diagnostice. Podle studie Choy a kol. (2010) 45 % lékařů nemělo ponětí o kritériích klasifikace fibromyalgie ACR. Přitom prodleva z diagnostiky souvisí s horší odpovědí na různé možnosti léčby. Je známo, že lidé co se jim dostalo odpovídající zdravotní péče mají lepší zdravotní výsledky a kvalitu života [75].
Diagnózu fibromyalgie komplikuje několik faktorů, včetně chování pacientů při vyhledávání zdravotní péče, identifikace příznaků a označování nemoci lékaři. Mezi výzvy při diagnostice patří četné komorbidity, symptomy a stigmatizace poruchy, které mohou bránit diagnóze fibromyalgie. K dalším výzvám patří nesouhlas pacientů s léčbou a nedostatečné dodržování léčby. Dalším důvodem je skeptická role společnosti, která oddaluje diagnózu. Podle zprávy z průzkumu Národní asociace fibromyalgie (NFA) trvá přesná diagnóza fibromyalgie optimálně pět let a k progresi onemocnění dochází v důsledku nedostatečné léčby.
Toto onemocnění je často řízeno poskytovateli primární péče. Vzhledem k její složitosti může být diagnostika a léčba fibromyalgie obtížná. Vzdělávání lékařů o diagnóze a léčbě fibromyalgiků může výrazně zlepšit dobu potřebnou k diagnostice tohoto stavu [13]. Správná edukace klinických lékařů může významně zkrátit čas potřebný k diagnostice tohoto stavu [74]. S vývojem, validací a implementací nástrojů pro zjednodušení hodnocení příznaků dochází ke zlepšení diagnostické přesnosti a oddálení zahájení léčby [79].
Pro přesnou diagnózu poruchy a sestavení léčebného plánu je zásadní vzdělávání pacientů, vzdělávání lékařů a stanovení vhodných cílů. Lékařům je třeba poskytnout potřebné nástroje a školení k rozpoznání příznaků. Být na úrovni probíhajících klinických studií a aktualizací týkajících se nejnovějších dostupných možností léčby a poučit pacienta o jejich dostupnosti a pomoci mu při rozhodování by mělo být cílem vzdělávání lékařů.
Podpora pacientů v pochopení a přijetí nemoci a jejich vzdělávání v oblasti sebeřízení může z dlouhodobého hlediska zvýšit adherenci k léčbě. Znalost současných omezení v dostupnosti léčebných možností a zapojení pacientů do formulování léčebného plánu zvyšuje pravděpodobnost pozitivních výsledků.
Genetický výhled
Při zkoumání genomu vykazují příbuzní prvního stupně jedinců s fibromyalgií 13,6krát vyšší riziko vzniku tohoto onemocnění [109]. Souvislost genetických variant a reakce na bolest je dále posílena skutečností, že rodinní příslušníci pacientů s FM častěji trpí dalšími chronickými bolestivými stavy, jako je syndrom dráždivého tračníku, porucha temporomandibulárního kloubu (TMJ) a bolesti hlavy [110]. Existuje slušná šance, že pacienty s chronickou široce rozšířenou bolestí lze identifikovat pouze podle genů. Již léta je jasné, že pacienti s chronickou bolestí jsou pravděpodobně geneticky odlišní. Např. 76 genů je nezávislým rizikovým faktorem pro mnohočetnou chronickou bolest. https://journals.plos.org/
Seznam kandidátních genů a jejich klíčových jednonukleotidových polymorfismů (SNP) predisponujících ke vzniku fibromyalgie (FM) a dalších klinických korelací mohou být pravděpodobným markerem pro diagnostiku FM. Objektivní abnormality zjištěné u FM a dalších stavů souvisejících s bolestí vykazují také konkrétní genový polymorfismus.
-
5-hydroxytryptamin (5-HTT) - S/S genotyp se vyskytuje častěji u fibromyalgiků, které zárověň trápí i deprese/úzkost ve srovnání s těmi, kteří mají pouze FM [111].
-
Katechol-O-metyltranferáza (COMT) - Nízká aktivita (Met/Met) převažuje u pacientů s FM a zhoršuje příznaky bolesti, únavy, stresu a poruchy spánku [112,113]. Nízká aktivita (Val/Met) je také často spojena s úzkostí, depresí a postižením u žen s FM [114,115]. rs4680
-
SLC64A4 (gen pro serotoninový transportér) - Na chromozomu 17p11.2-q11.2 je spojován s chronickými bolestivými poruchami, jako je TMJ [116]. 5-HTTLPR ( Serotonin Transporter Linked Promoter Region) [110].
-
HTR2A (serotoninový receptor) - Opakovaně se objevuje při vzniku FM [117]. rs6313
-
Vaniloidní kanál 2 s přechodným receptorovým potenciálem (TRPV2) - Exprese v mechano-termo-responzivních neuronech v dorzálních a trigeminálních gangliích [118]. Může být příčinou zhoršeného prahu bolesti v při FM [109].
-
Receptor 1 asociovaný se stopovými aminy (TAAR1) - Zprostředkovává zhoršenou dostupnost dopaminu. Souvisí se zvýšenou citlivostí na bolest, která je charakteristickým znakem fibromyalgiků [118]. rs8192619, rs4129256 [119]
-
RGS4 (G proteinový signální gen 4) - Locus coeruleus, v dorzálním rohu míchy a v lůžkových jádrech stria terminalis [119]. Odpovídá za snížení inhibice vnímání bolesti [109]. rs10799897, rs2842003, rs2805050 [119]
-
Dopaminový receptor D4 - Snížená frekvence alely se 7 opakováními. Často se vyskytuje u pacientů s FM [120].
-
µ1 opioidní receptor - Nižší frekvence alely 118 G. Nalezena u pacientů s FM [121].
-
CNR1 (gen pro kanabinoidní receptor 1) - Kódující varianty kanabinoidního receptoru 1 (CB-1). Souvisí s migrénou, syndromem dráždivého tračníku a také s FM [122,123]. rs6454674, rs1078602, rs10485171 [119]
Epigenetický výhled
Předchozí výzkumy ukázaly vliv zkušeností z raného života a faktorů prostředí na funkci genomu a fenotyp, aniž by se změnila sekvence DNA, a to prostřednictvím mechanismu epigenetiky [124]. Dlouhodobé změny v centrálním a periferním nervovém systému pozorované u chronické bolesti byly zprostředkovány epigenetickými cestami, jako je změna stavu metylace, modifikace histonů a exprese mikroribonukleových kyselin (miRNA) [125].
Metylace deoxyribonukleové kyseliny (DNA)
První studie zkoumající epigenetické změny u žen s FM se zaměřila na celogenomový vzorec metylace. Studie poukázala na 69 odlišně metylovaných míst u fibromyalgiků oproti kontrolám a 91 % těchto míst bylo zodpovědných za zvýšenou frekvenci mikrojader u žen s FM [126]. Studie poukázala na geny mapované na odlišně metylovaných místech, což naznačuje možnou účast vývoje nervového systému, vývoje kosterního/orgánového systému, buněčných signálních drah a deacetylace chromatinu u FM [127].
Silná korelace nižší úrovně metylace DNA v promotorové oblasti vyšší exprese genu TRPA1, zejména v periferních nociceptorech, a vstupních reakcí souvisejících s bolestí odpovídá vyššímu prahu bolesti [128].
Jiný výzkum ukázal změněnou úroveň metylace v periferní krvi fibromyalgiků při měření parametrů kortikální excitability obou hemisfér [129]. Metylace DNA má potenciál začínajícího biologického markeru v diagnostice FM díky slibným výsledkům, které byly pozorovány v několika studiích.
Mikroribonukleové kyseliny (miRNA)
MiRNA jsou malé nekódující molekuly ribonukleových kyselin, které regulují expresi genů. Bylo zjištěno, že hrají zásadní roli u chronických bolestivých onemocnění [130]. V profilu miRNA, který vypracovali Bjersing a kol., bylo u pacientů s FM odlišně exprimováno devět miRNA v mozkomíšním moku a osm miRNA v séru [131,132]. Masotti a kol. rovněž zkoumali profily miRNA v séru a slinách pacientů s FM a zjistili, že šest miRNA souvisí s FM [133]. K potvrzení účasti miRNA v patogenezi FM a také jako pomoc při diagnostice jsou nutné další studie, které by tyto předběžné výsledky posílily na větších souborech [109].
Během post transkripce messengerové RNA (mRNA) přispívá dysregulace miRNA k určitým projevům. Zde je uvedeno několik miRNA, které byly u pacientů s FM (mozkomíšní mok (CSF)/sérum/sliny) exprimovány odlišně ve srovnání se zdravou populací.
-
miR-145-5p [131] pokles v mozkomíšním moku > bolest a únava
-
miR-103a-3p let-7a-5p8 [132] pokles v séru > kvalita spánku a bolest
-
miR-374b-5p [132] pokles v séru > práh bolesti
-
miR-23a-3p [133] Pokles v séru a slinách > udržování integrity kosterního svalstva
Exprese genů
Jones a kol. provedli profilování exprese genomu v periferní krvi 70 pacientů s fibromyalgií a 70 zdravých kontrol, přičemž bylo identifikováno 421 rozdílně exprimovaných genů, z nichž některé souvisely s dráhami zpracování bolesti. Test zachytil podskupinu 10 souborů sond se senzitivitou 95 % a specificitou 96 % pro FM, je však třeba jej ověřit na větších kohortách pacientů [134]. Dolcino a kol. v nedávné studii profilů genové exprese v mononukleárních buňkách periferní krve na 10 pacientech a 10 zdravých subjektech ukázali, že dvě z 298 dlouhých nekódujících ribonukleových kyselin (lncRNA) cílí na nejčastější geny u FM. Tyto studie ukazují roli genetiky, epigenetiky a autoimunity v patologii FM a budoucí diagnostice [135].
Mu-opioidní receptor na B lymfocytech
Úloha Mu-opioidního receptoru na B-lymfocytech u chronického bolestivého onemocnění byla studována na třech skupinách žen (pacientky s FM, pacientky s osteoartrózou (OA) a zdravé osoby) a výsledky ukázaly, že procento Mu-pozitivních B-lymfocytů bylo statisticky nižší u pacientek s FM a OA ve srovnání s osobami bez bolesti [136]. Přístup k této oblasti by mohl hrát klíčovou roli v diagnostice mnoha chronických bolestivých onemocnění.
Sérologické markery
Myšlenka jednoduchého krevního testu k diagnostice FM se zdá být lákavá. Ale ani po mnoha letech výzkumu markerů, jako jsou zánětlivé cytokiny, neurotransmitery a autoprotilátky, nemáme k dispozici žádné potvrzené testy.
Zánětlivé cytokiny
Při cvičení uvolňují svaly IL-6, který následně způsobuje sekreci IL-10 a IL-1β (protizánětlivé cytokiny) [137]. IL-10 moduluje expresi látky P a tím zvyšuje práh bolesti. Tato studie spolu s rolí lehkého cvičení v léčbě FM ukazuje na pravděpodobný subjekt, který by mohl být použit jako diagnostický nástroj.
Neurotransmitery
Hladiny neuropeptidů Y byly u pacientů s FM ve srovnání se zdravými osobami často vyšší [138,139]. Substance P (pain - bolest) a neurokininy jsou známé tím, že regulují bolest, ale ve studii byl potvrzen i vliv substance P na poruchy spánku [140]. Proto by bylo možné uvažovat o možném propojení látky P s příznakem narušeného spánku u FM.
Autoprotilátky
Mnoho výzkumníků provedlo rozsáhlé studie, které prokázaly významnou souvislost mezi autoimunitou štítné žlázy a FM [141,142]. Protilátky imunoglobulinu M (IgM) proti fosfatidylinositolu byly pozorovány jak u deprese, tak u chronického únavového syndromu [143]. Jsou tedy pravděpodobným uchazečem v diagnostice.
Závěr:
Fibromyalgie je bezesporu obtížně diagnostikovatelným a léčitelným problémem. Přestože American College of Rheumatology (ACR) stanovila diagnostická kritéria pro FM, nejsou v klinické praxi často používána. Někteří poskytovatelé zdravotní péče, zejména v základní péči o tomto onemocnění nevědí. Kromě diagnostických problémů existuje mezi klinickými lékaři i nedostatečná konzistence v předepisování léků. Mnoho pacientů nemusí dostat správnou léčbu a u těch, kteří ji dostanou, pravděpodobně dochází k častým změnám terapie nebo k jejímu náhlému ukončení. Někteří pacienti mohou mít nadměrná očekávání od léčby a potíže se zvládáním svých příznaků, což může léčbu jejich nemoci ztížit.
K obtížnosti diagnózy přispívají také rozmanité projevy FM a nejasnosti v chápání její etiopatogeneze a genetických souvislostí. Rychlý rozvoj poznatků o etiologii bolesti, zánětu a behaviorálních procesů, stejně jako průlomové objevy v oblasti funkčního hodnocení mozku by měly přispět k úspěšnějšímu odhalování a terapii FM. Odborníci podporují další studie a výzkum zaměřený na zdokonalení v současnosti existujícího diagnostického protokolu pro fibromyalgii a také doporučují pokračovat v lékařském vzdělávání poskytovatelů primární péče v oblasti diagnostiky a léčby tohoto onemocnění.
https://www.cureus.com/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Článek má pouze informativní charakter, nenahrazuje lékařskou péči. Léčbu vždy konzultujte s lékařem.
Sdílením článků zvyšujete povědomí nejen o FM.