Fibromyalgie – současná koncepce a terapie
Fibromyalgie (FM) je klinický syndrom charakterizovaný chronickou plošnou muskuloskeletální bolestí, která je doprovázena plejádou dalších symptomů, zejména únavou, poruchami spánku, nálady a/nebo kognitivních funkcí. FM je definována podle klasifikačních kritérií ACR (American College of Rheumatology) z r. 1990 a/nebo novějších diagnostických kritérií z r. 2010. Použití těchto kritérií je alternativní, navzájem se nevylučují. Nejedná se zřejmě o striktně nozologicky ohraničenou entitu, ale spíše skupinu heterogenních onemocnění s obdobnou klinickou symptomatologií a společnou patogenezí rozvoje chronické generalizované bolesti (s hyperalgezií a alodynií). V patogenezi hraje ústřední roli senzitizace centrálního nervového systému (CNS) a současně dysregulace descendentní inhibiční cesty bolesti. U pacientů s FM je častý překryv s tzv. syndromy centrální senzitivity, jako jsou migréna, syndrom dráždivého tračníku apod. Přes jistý pokrok bývají výsledky léčby FM v klinické praxi často nedostatečně uspokojivé. Základním předpokladem pro efektivní terapii podle aktuálních doporučení je kvalitní edukace pacienta a iniciálně důraz na nefarmakologické postupy. Teprve při selhání těchto postupů přistupujeme k dalším možnostem léčby, která by měla být přizpůsobena dominujícím symptomům a potřebám konkrétního pacienta: psychoterapie (v případě poruchy nálady), farmakologická léčba (v případě silné bolesti nebo spánkových poruch) a/nebo komplexní rehabilitační program (v případě těžké dekondice nebo disability).
ÚVOD
Fibromyalgie (FM) je klinický syndrom charakterizovaný chronickou difúzní bolestí muskuloskeletálního aparátu a řadou dalších asociovaných symptomů (únava, ztuhlost, poruchy spánku a nálady, vegetativní dysfunkce aj.) (Obr. 1). Přestože revmatologie je hlavní obor, který se fibromyalgií zabývá, FM není revmatické onemocnění v pravém slova smyslu. Manifestace tohoto syndromu souvisí zejména s abnormálními procesy zpracování a regulace bolesti na úrovni centrálního nervového systému (CNS),(1) zatímco vlastní muskuloskeletální systém je intaktní. Fibromyalgický syndrom se tak pohybuje na pomezí revmatologie, neurologie, psychiatrie, algeziologie a fyziatrie, z čehož vychází nutnost multidisciplinárního přístupu k léčbě takto postižených pacientů i výzkumu etiopatogenetických mechanismů. Termín fibromyalgie byl zaveden počátkem 80. let 20. století, aby se zdůraznilo, že se jedná o onemocnění nezánětlivé povahy.(2) Ve starší odborné literatuře je možné se setkat s dalšími názvy pro FM jako fibrozitida (evokující možnost zánětlivé etiologie), myalgická encefalomyelitida, neuromyastenie, psychogenní revmatismus aj.
EPIDEMIOLOGIE
FM se vyskytuje celosvětově a odhadovaná prevalence se pohybuje mezi 1–5 %.(3, 4, 5) Častěji postihuje ženy než muže, v neselektované populace je převaha žen 3 : 1, zatímco v souborech pacientů sledovaných ve specializovaných terciárních centrech 7–9 : 1. Manifestuje se obvykle ve věku 35–55 let, prevalence stoupá s věkem a v kategorii žen ve věku 60–80 let dosahuje 7–8 %.(6) FM se může ovšem projevit již v dětském věku (juvenilní FM) s obdobnou symptomatologií jako v dospělosti.(7) Prevalence FM je srovnatelná v různých zemích, kulturách a etnických skupinách; nebylo prokázáno, že by se FM vyskytovala častěji v rozvinutých státech.(8)
ETIOLOGIE A PATOGENEZE
Etiologie FM zůstává dosud neznámá a její patogeneze je zatím zmapována pouze omezeně. Předpokládá se, že k rozvoji fibromyalgických projevů dochází po interakci vícečetných faktorů tělesných i psychologických, genetických, neurobiologických a faktorů zevního prostředí (Obr. 2). Původně (v první polovině 20. století) byla FM považována za zánětlivé svalové onemocnění, ale nikdy nebyly předloženy jednoznačné důkazy prokazující patologii ve svalové tkáni na úrovni histologické nebo biochemické. V řadě učebnic je dosud FM začleněna do kapitoly mimokloubní revmatismus, ale podle současné koncepce je hlavním patogenetickým mechanismem dysregulace bolesti na úrovni CNS. Genetická predispozice. Jelikož je u FM dokumentován familiární výskyt,(9) zaměřilo se výzkumné úsilí posledního desetiletí na genetickou predispozici k rozvoji FM a byla odhalena řada asociací se specifickými genovými polymorfismy pro serotoninergní, dopaminergní a katecholaminergní systémy, jež hrají roli při regulaci bolesti.(10) Centrální senzitizace (CS). Proces CS lze definovat jako zesílenou odpověď CNS na periferní stimulaci a je charakterizovaný zvýšenou vnímavostí na senzorické aferentní podněty, hyperexcitabilitou neuronů v CNS a amplifikací bolesti.(11) CS se podílí u FM a dalších příbuzných stavů (tzv. syndromy centrální senzitivity) na rozvoji chronické (centrální) bolesti a je zodpovědná za „autonomii“ perzistující bolesti, i když algické podněty již nemusí být přítomné nebo nejsou významné.(12) Mechanismy CS lze však identifikovat také u nemocí se strukturální patologií (osteoartróza, revmatoidní artritida aj.). Zvýšená odpověď na senzorickou stimulaci je umožněna neuronální plasticitou, která zesiluje senzitivitu pro následnou stimulaci. Vyšší senzitivita vede k alodynii (bolestivý vjem vyvolaný nebolestivým podnětem) a hyperalgezii (zvýšené vnímání bolestivého podnětu). Na buněčné úrovni je CS důsledkem řady procesů, které ovlivňují funkční nastavení nociceptivních neuronů. Tyto procesy zahrnují zvýšenou dráždivost buněčné membrány, usnadněný synaptický přenos a oslabení inhibiční transmise (desinhibice). Ovlivněné neurony vykazují spontánní aktivitu, snížený aktivační práh a rozšíření receptivních polí. Kromě excitačních mechanismů je dysregulace descendentní inhibiční cesty bolesti dalším faktorem, jenž přispívá k rozvoji FM a chronické bolesti. U pacientů s FM je nedostatečná modulace bolesti, zatímco u zdravých osob jsou míšní reakce na algické podněty tlumeny inhibičními signály z vyšších center CNS. Pokrok ve využití moderních zobrazovacích metod umožnil dokumentovat funkční změny v CNS, které mají vztah ke zpracování a regulaci bolesti.(13) Funkční magnetická rezonance (fMRI) nepřímo měří mozkovou aktivitu pomocí detekce změn průtoku krve. Gracely et al. hodnotili s využitím fMRI mozkovou aktivitu během bolestivého tlakového podnětu. U pacientů s FM vyvolala aplikace stimulu o stejné intenzitě aktivaci signifikantně více regionů CNS oproti zdravým osobám.(14) Morfometrická analýza s využitím MRI ukázala u FM oproti zdravým kontrolám signifikantní redukci celkového objemu šedé hmoty mozkové a trojnásobně vyšší úbytek šedé hmoty v závislosti na věku, na základě čehož vyvstává hypotéza o možném předčasném stárnutí mozku u FM. Dalšími metodami, které se využívají experimentálně při studiu bolesti a FM, jsou pozitronová emisní tomografie (PET), elektroencefalografie (EEG) a magnetoencefalografie (MEG). Neurotransmitery. V CNS byla u FM zjištěna řada biochemických a metabolických změn, které mají souvislost se systémy zapojenými do regulace a zpracování bolesti. Výše byly zmíněny genové abnormality na bázi polymorfismů, týkající se serotoninergního, dopaminergního a katecholaminergního systému.(10) Serotonin a katecholaminy mají význam nejen při transmisi a percepci bolestivých impulzů, ale mají současně dopad na modulaci nálady, spánku a dalších neuropsychických projevů. Substance P je neuropeptid a modulátor bolesti, který redukuje práh synaptické excitability a tím demaskuje „tiché“ interspinální synapse a senzitizuje sekundární míšní neurony. V mozkomíšním moku pacientů s FM byla prokázána trojnásobná hladina substance P oproti zdravým osobám.(15) U FM byla v mozkomíšním moku popsána zvýšená koncentrace NGF (nerve growth factor), což je neurotrofin podílející se neuroplasticitě CNS.(16) Změny neurotransmiterů jsou považovány v současné době spíše za odraz než příčinu porušené regulace bolesti. Hypotalamo-pituitárně-adrenální (HPA) osa. Pacienti s FM mívají dysfunkci HPA osy, která je zásadně odpovědná za reakci na stres. Abnormality zahrnují sníženou sekreci kortisolu (za 24 hodin), poruchu normálního cirkadiálního rytmu a sníženou sekreci kortisolu při stresovém podnětu.(17) Svalová tkáň a periferní modulace bolesti. Od počátku výzkumu FM je věnována pozornost pátrání po patologických nálezech přímo ve svalové tkáni, jelikož zde pacienti pociťují maximum svých algických obtíží. Některé práce popsaly snížené množství makroergních fosfátů nebo změny mikrocirkulace, ale výsledky nejsou jednoznačné.(12) V rámci současné koncepce centrální bolesti u FM mohou periferní tkáně přesto hrát roli jako zdroj přísunu nociceptivních podnětů, které následně indukují centrální senzitizaci.(18, 19) U části pacientů se zjistila neuropatie malých vláken při svalové nebo kožní biopsii.(20) Spánkové abnormality. EEG abnormality během spánku (abnormální střídání alfa-delta vln ve fázi IV NREM (non-rapid eye movement]) byly popsány již v 70. letech 20. století a byly jedním z faktorů vedoucích k rozvoji moderní koncepce FM.(21) Současné polysomnografické studie ukazují na alterovanou spánkovou architekturu a určité změny EEG spánkových vzorců, ale nálezy nejsou konstantní.(22) Jestli abnormální spánek přispívá k rozvoji FM nebo se naopak vyvíjí jako důsledek FM, není dosud zcela jasné. Enviromentální vlivy. Faktory zevního prostředí mohou u predisponovaných jedinců být provokujícími činiteli vedoucími ke klinické manifestaci FM nebo se mohou podílet na perpetuaci chronické maladaptivní bolesti. Jako spouštěče můžou fungovat zevní podněty (trauma, infekce aj.), emocionální nebo psychosociální stresory. V kontrolované studii bylo prokázáno desetinásobně větší riziko FM po poranění krční páteře oproti topograficky odlišnému traumatu.(23) Vztah mezi FM a údajem o předchozím sexuálním zneužívání v dětství a/ nebo dospělosti je dokumentován v metaanalýze 18 kontrolovaných studií.(24)
KLINICKÝ OBRAZ
Ačkoliv bolest je dominantním projevem fibromyalgie, další symptomy jako únava, poruchy spánku, nálady a změny kognitivních funkcí doprovázejí fibromyalgii v různě vyjádřené míře a přispívají k negativnímu ovlivnění kvality života a celkové dekondici pacientů.(25) Bolest u FM je plošná, muskuloskeletální (myofasciální), bez topografického vztahu ke kloubům. Zpočátku může být bolest limitována na určitý tělesný region, ale postupně dochází k jejímu plošnému rozšíření. Intenzita bolesti kolísá v čase, a to jak během dne, tak v dlouhodobém horizontu.(12) Bolest je trvalá s náhlými ostrými spazmy, typický je migrující charakter bolesti a současný pocit ztuhlosti. Sami pacienti popisují své obtíže slovy „Bolí mě celý člověk.“ nebo „Cítím se jako bych měl trvale chřipku.“. Bolest se většinou zhoršuje po fyzické námaze, na druhé straně může dojít i ke spontánnímu zhoršení bez provokujícího momentu. U pacientů s FM je současně přítomna difúzní citlivost, kdy i lehký dotek nebo tlak je vnímán bolestivě. Hyperalgezie a alodynie jsou atributy chronické fibromyalgické bolesti. Únava postihuje 80–90 % pacientů s FM a je pacienty vnímána jako druhý nejhorší příznak (hned po bolesti). Bývá nejvýraznější ráno po probuzení (i když noční spánek trval např. 8–10 h), perzistuje během celého dne a způsobuje problémy při zvládání běžných každodenních činností. Pokud je únava dominujícím symptomem a svalová bolest není tolik intenzívní, je nutné uvažovat o chronickém únavovém syndromu (CHUS). Koexistence FM a CHUS je častá, až 58 % pacientek s FM splňuje současně kritéria pro CHUS.(26) Psychiatrická symptomatologie je u FM běžná, v době stanovení diagnózy jsou popisovány poruchy nálady a úzkostné poruchy u 30–50 % pacientů, vyšší prevalence těchto onemocnění je zejména u pacientů s FM sledovaných v terciárních centrech.(25) Předpokládá se, že deprese a anxieta mohou být spouštěči FM u části pacientů, ale rozhodně nejsou výlučným patogenetickým faktorem a FM nelze jednoduše označit za psychogenní bolestivé onemocnění nebo „maskovanou“ depresi. Kognitivní poruchy zahrnují problémy s pamětí, nesoustředěnost a potíže při řešení problémů. Pacienti je někdy označují jako „zamlžené myšlení“ („brain fog“) a mohou u nich vést k potížím zvládat pracovní úkoly (zejména v případě mentální práce), což přispívá k další frustraci a psychosociálnímu stresu. Poruchy spánku kvantitativní i kvalitativní se vyskytují u pacientů s FM velmi frekventně (70 %). Spánek u FM je popisován jako neosvěžující/neposilující, s obtížným usínáním, častým probuzením během noci.(22) Ostatní projevy FM zahrnují bolest hlavy, závratě, parestézie, dráždivé střevo a širokou plejádu polymorfních somatických symptomů, které jsou uvedeny v diagnostických kritériích FM z r. 2010.(27)
VYŠETŘENÍ
Fyzikální vyšetření pacientů s FM nevykazuje žádné patologické nálezy s výjimkou přítomnosti vícečetných bolestivých bodů citlivých na palpaci, přesto je důležité v rámci diferenciální diagnostiky a k vyloučení zánětlivých revmatických nemocí. Laboratorní a zobrazovací metody využívané v běžné klinické praxi nepřináší u FM diagnostický profit, ale provedení základních testů je doporučeno k vyloučení alternativních diagnóz.(12) Je vhodné vyšetřit krevní obraz, základní biochemické parametry, sedimentaci erytrocytů nebo C-reaktivní protein (CRP) a testy funkce štítné žlázy. Stanovení revmatoidního faktoru a antinukleárních protilátek má význam pouze při silném podezření na zánětlivé nebo systémové revmatické onemocnění, podobně jako provedení rentgenového snímku ručních kloubů nebo křížokyčelního skloubení. Mikrobiologické sérologické testy nejsou rutinně indikovány, opodstatnění mají v případě podezření na aktivní infekci s klinickou symptomatologií (např. horečka).
KLASIFIKAČNÍ A DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA
V r. 1990 byla na základě rozsáhlé multicentrické studie (558 pacientů) vypracována klasifikační kritéria ACR (The American College of Rheumatology) pro fibromyalgii,(28) která facilitovala další výzkum díky možnosti porovnávat homogenní soubory pacientů. Tato kritéria kombinují symptomy plošné muskuloskeletální bolesti s přítomností vícečetných definovaných citlivých bodů (Tab. 1, Obr. 3), které jsou vyšetřovány digitální palpací (nebo algometrem) tlakem odpovídajícím síle 4 kg/cm2 (odpovídá zblednutí nehtového lůžka prstu). Kritéria mají senzitivitu 88,4 %, specificitu 81,1 % a umožňují odlišit pacienty s FM od pacientů s jinými revmatickými nemocemi. Bolestivost ve fibromyalgických bodech není dána prokazatelnou lokální patologií v měkkých tkáních, ale odráží celkově snížený práh pro bolest. Počet citlivých fibromyalgických bodů nutných pro splnění kritérií (minimálně 11 z 18) byl stanoven arbitrárně, proto v klinické praxi je možné přiřknout pacientovi diagnózu FM i při menším počtu bodů, pokud další symptomy svědčí pro FM a byly vyloučeny alternativní algické syndromy. Původně bylo navrženo doplňkově vyšetřovat tzv. kontrolní body, jejichž tlaková palpace bývá u pacientů s FM dobře tolerována (nebolestivá), ale v klinické praxi toto postrádá význam. Fibromyalgické body je nutné odlišovat od tzv. spoušťových bodů u regionálních myofasciálních syndromů, i když se někdy mohou topograficky překrývat. Tlaková palpace FM bodů na rozdíl myofasciálních bodů vyvolává lokalizovanou bolest bez iradiace. Využití bolestivých bodů jako nutné součásti kritérií ke stanovení diagnózy FM bylo opakovaně kritizováno, jelikož jejich vyšetření vyžaduje jistou zkušenost a provedení je v rámci běžné klinické praxe časově náročné. Navíc kritéria z roku 1990 vůbec nezohlednila nealgické domény komplexní fibromyalgické symptomatologie (Obr. 1). Zmíněné připomínky vedly k vypracování předběžných diagnostických kritérií ACR (2010) pro FM,(27) která nabízejí odlišný přístup k diagnostice a klasifikaci FM, nevyžadují vyšetření bolestivých bodů a navíc se zaměřují i na hodnocení ostatních symptomů charakteristických pro FM. Novější kritéria jsou založena na vyhodnocení souboru otázek v dotazníku vyplněném pacientem pod vedením lékaře nebo specializované zdravotní sestry. Ke stanovení diagnózy se využívá kombinace indexu plošné bolesti (WPI) a škály síly symptomů (SS) (Tab. 2). Diagnostická kritéria byla modifikována v roce 2011 s využitím dotazníku, který může být kompletně vyplněn pacientem bez asistence zdravotníka.(29) Modifikovaná verze je primárně určena pro epidemiologické studie a s jejím využitím stoupá prevalence oproti původním kritériím ACR/1990 až čtyřnásobně. Použití kritérií ACR/1990 a 2010 je alternativní, navzájem se nevylučují.
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA
Při vyšetření pacienta se suspekcí na FM je nutné vyloučit revmatické nemoci nebo algické syndromy. Odlišení FM od časných stadií revmatoidní artritidy nebo systémových onemocnění pojiva může být někdy obtížné. Anamnéza nejasného váhového úbytku nebo febrilního stavu většinou ukazuje na alternativní diagnózy. Při fyzikálním vyšetření kromě zhodnocení přítomnosti bolestivých bodů by měla být věnována pozornost nemocem postihujícím muskuloskeletální systém a známkám synovitidy, omezení pasivní hybnosti v kloubech, exantému nebo svalové slabosti. Vhodné laboratorní testy při vyšetření pacientů s FM jsou zmíněny výše. Diagnóza FM založená na splnění kritérií ACR (1990 i 2010) však nevylučuje možnost jiné současné diagnózy, a proto je důležité rozpoznat překrývání a konkomitanci s dalšími syndromy a chorobnými stavy.(30) FM se podle současného chápání řadí mezi tzv. syndromy centrální senzitivity (Obr. 4), které se mohou s FM i navzájem v různé míře překrývat, mají podobnou symptomatologii a postrádají strukturální patologické změny.(1) Předpokládají se společné patogenetické mechanismy vedoucí k jejich manifestaci s důrazem na ústřední roli amplifikace nociceptivních impulzů a senzitizace CNS s hyperexcitabilitou centrálních neuronů. Konkomitující FM (dříve označovaná jako sekundární) se vyskytuje frekventně u systémových autoimunitních onemocnění pojiva. FM se u těchto pacientů podílí na vyšší intenzitě subjektivně vnímaných symptomů, jako jsou bolest, únava a ztuhlost, a má značný negativní dopad na kvalitu života a funkční disabilitu. Při hodnocení revmatoidní artritidy vede FM k nadhodnocení aktivity měřené pomocí kompozitních indexů (např. Disease Activity Index).(31) Podobné zjištění bylo popsáno při hodnocení aktivity spondyloartritid a psoriatické artritidy.(32) V rámci široké diferenciální diagnostiky je nutné FM odlišit nejen od nemocí revmatických, ale i neurologických, hormonálních, infekčních a onkologických (Tab. 3).
TERAPIE
Je nutné zdůraznit, že FM je heterogenní a komplexní syndrom s širokým a pestrým spektrem symptomů, s častým překryvem s dalšími algickými syndromy a častým výskytem u zánětlivých revmatických nemocí. Z toho vyplývá nutnost multidisclipinárního přístupu k terapii a nastavení léčby podle dominující symptomatologie a potřeb konkrétního pacienta. FM je vzhledem k muskuloskeletální symptomatologii většinou diagnostikována revmatology, ale v dlouhodobé péči se preferuje úloha praktických a rodinných lékařů, kteří v případě nejisté diagnózy nebo selhání léčby zajistí spolupráci s revmatologem, neurologem, psychiatrem, algeziologem nebo fyzioterapeutem.(12) Terapie FM se může opírat o řadu doporučení, která byla publikována v poslední dekádě: doporučení American Pain Society (APC),(33) doporučení zahraničních odborných společností (např. nedávná doporučení kanadská, izraelská a německá) a doporučení expertní skupiny EULAR (European League Against Rheumatism).(34) Posledně zmíněná doporučení podstoupila v roce 2016 revizi vycházející z principů medicíny na základě důkazů (Tab. 4), jelikož většina bodů původních doporučení podle EULAR byla vzhledem k nedostatku kvalitních studií založená zejména na názorech expertů.(35) Současná doporučení podle EULAR využila k hodnocení metodologii pracovní skupiny GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) a vycházela zejména z vysoce kvalitních souhrnných sdělení a metaanalýz. Optimální přístup k terapii vyžaduje časné stanovení diagnózy a edukaci pacienta o povaze onemocnění (včetně poskytnutí písemných edukačních materiálů). Umění lékaře získat si pacientovu důvěru, zapojit ho i s jeho rodinou do aktivního přístupu k nemoci, je důležitou podmínkou pro dlouhodobou adherenci k léčbě i její benefit. Jelikož před stanovením diagnózy FM pacienti v rutinní praxi často fluktuují mezi řadou specialistů s nejistotou a strachem ze závažného onemocnění, je nezbytné je informovat o povaze onemocnění, které má sice chronický, ale benigní průběh bez rizika vzniku deformit nebo ohrožení na životě.(12) Po stanovení diagnózy i v průběhu onemocnění by měl být pacient komplexně posouzen z hlediska bolesti, fyzické funkce a psycho-sociálního kontextu. Terapie je řízena stupňovaně, iniciálně s preferencí nefarmakologických postupů, a s cílem zlepšit kvalitu života pacientů. Teprve při selhání těchto postupů přistupujeme k dalším možnostem léčby, která by měla být přizpůsobena symptomům a potřebám individuálního pacienta: psychoterapie (v případě poruchy nálady), farmakologická léčba (v případě silné bolesti nebo spánkových poruch) a/nebo komplexní rehabilitační program (v případě těžké dekondice nebo disability).
NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA
Edukace, cvičení a kognitivně-behaviorální terapie (KBT) patří mezi nejvíce studované modality nefarmakologické léčby FM. Jejich přínos byl doložen zlepšením celkového stavu pacientů hodnoceného komplexním dotazníkem FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire), jenž u pacientů s FM slouží k posouzení fyzické funkce, pracovního statusu, bolesti, únavy, ztuhlosti, deprese a úzkosti.(36) KBT pomáhá pacientům s FM při zvládání stresové zátěže a ukázala se jako účinná při redukci bolesti a ovlivnění fyzické disability.(37) V rámci pohybového léčebného programu je zdůrazňován význam aerobního tréninku a kondičního posilování, které mají efekt na bolest, tělesnou kondici a celkový pocit zdraví.(38) Aerobní kardiovaskulární trénink má být dlouhodobý a pravidelný, postupně navyšovaný a optimálně s frekvencí 3–4krát týdně po dobu minimálně 30 minut. Mírné aerobní aktivity jako rychlá chůze, jízda na kole a plavání jsou podle klinických zkušeností nejvíce prospěšnými z pohybových intervencí. Metody alternativní a komplementární medicíny jsou pacienty často vyhledávány, ačkoliv jednoznačný přínos nebyl prokázán s výjimkou akupunktury, jež ve spojení se standardní terapií vedla k 30% zlepšení bolesti.(39) Intervence kombinující edukaci, psychoterapii a cvičení demonstrovaly příznivý efekt na redukci intenzity bolesti a únavy, ovšem trvání účinku bylo krátkodobé.(40)
FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA
Pokrok při zkoumání patogeneze FM vedl k rozšíření farmakoterapeutických možností, které jsou užitečné ke zmírnění některých symptomů. Pokud však pacient nepřistupuje k léčbě aktivně s primárním důrazem na nefarmakologické postupy, tak medikamentózní léčba zřídka dosáhne významného efektu. Účinek farmakoterapie je založen na snížení uvolňování facilitačních neurotransmiterů (např. glutamátu) nebo na zvýšení aktivity inhibičních neurotransmiterů (např. serotoninu, noradrenalinu).(25) Tři léky mají schválení pro léčbu FM americkým úřadem FDA (Food and Drug Administration): pregabalin (2007), duloxetin (2008) a milnacipran (2009). Naproti tomu EMA (European Medical Agency) nedoporučila registraci těchto léčivých přípravků v indikaci FM, protože studie na evropské populaci neprokázaly při redukci bolesti superioritu oproti placebu.(41) V České republice získal pregabalin schválení pro léčbu periferní a centrální neuropatické bolesti. Podle léčebných doporučení EULAR by měla být farmakoterapie zvažována u pacientů se silnou bolestí (duloxetin, pregabalin, tramadol) nebo se spánkovými poruchami (amitriptylin, cyklobenzaprin, pregabalin). Obecně nejdříve využíváme monoterapii v nízkých dávkách a s postupnou titrací. V klinické praxi je léčba zahajována amitriptylinem (tricyklické antidepresivum, působící jako neselektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu-noradrenalinu) v dávce 12,5–25 mg podávané před spaním. Při vyšších dávkách je častý výskyt nežádoucích účinků (útlum, zácpa, suchost v ústech). Při nedostatečné léčebné odpovědi nebo intoleranci se přechází na duální inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo moderní antikonvulzíva. V případě výrazné únavy, deprese nebo spánkové poruchy se léčba zahajuje rovnou jedním z léků zmíněných ve druhém kroku. Milnacipran a duloxetin, moderní antidepresiva typu SNRI, se liší afinitou k jednotlivým neurotransmiterům: první jmenovaný má 3krát větší selektivitu pro noradrenalin a druhý 5krát větší selektivitu pro serotonin. Duloxetin se v úvodu podává v denní dávce 30 mg a při příznivé toleranci se po týdnu navyšuje na 60 mg. Podávání milnaciprinu se zahajuje 12,5–25 mg denně s postupnou titrací na denní dávku 2krát 50 mg. Dříve využívaná léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), např. fluoxetinem nebo citalopramem, není v současné době příliš doporučena a SNRI jsou jednoznačně preferována. Pregabalin, strukturní analog neurotransmiteru GABA (gamaamino-butyric acid), se řadí mezi moderní antikonvulzíva II. generace s účinkem analgetickým, antikonvulzívním a anxiolytickým. V CNS se váže na alfa2-podjednotku napěťově řízených kalciových kanálů a redukuje tak průnik vápníku do nervových synapsí s následným sníženým uvolňováním některých neurotransmiterů (glutamát, substance P, noradrenalin). Pregabalin se startuje v dávce 25–50 mg (před spaním) s postupnou titrací na doporučenou denní dávku 300–450 mg. Část pacientů může příznivě reagovat na nižší dávku (100–300 mg) a nevyžaduje další eskalaci dávkování. Analgetikum tramadol, slabý opioid s mírnou SNRI aktivitou, může být přínosný u pacientů s nedostatečně kontrolovanou bolestí (samotný nebo v kombinované lékové formě s paracetamolem). Celkově podávaná nesteroidní antirevmatika (NSA), glukokortikoidy, silné opioidy, antipsychotika ani kanabinoidy nejsou pro léčbu FM doporučeny. NSA mohou být částečně přínosná v léčbě bolesti při kombinaci s centrálně působícími léky (synergistický efekt) a u pacientů s FM asociovanou s revmatickými nemocemi (osteoartróza, revmatoidní artritida apod.). Nebyl prokázán účinek systémové hormonální terapie (hormony štítné žlázy, melatonin, dehydroepiandrosteron) ani lokální terapie formou „suchého“ vpichu nebo aplikace anestetika do bolestivých fibromyalgických bodů.(33)
PRŮBĚH A PROGNÓZA
FM je syndrom s chronickým průběhem a s variabilně kolísající intenzitou jednotlivých symptomů, spontánní remise se objevuje jen výjimečně. Při longitudinálním hodnocení 1555 pacientů s FM bylo pozorováno mírné nebo podstatné zlepšení bolesti u části osob (15 % resp. 10 %), ale nedošlo k celkovému snížení síly symptomů.(42) Při porovnání rozsáhlé kohorty pacientů s primární FM (8186 osob) a osteoartrózou se neprokázala zvýšená mortalita u FM během 35letého sledování, pacienti s FM ale měli zvýšené riziko úmrtí v důsledku suicidia (míra relativního rizika - OR 3,31) nebo úrazu (OR 1,45) oproti obecné populaci.(43)
FIBROMYALGIE – KONTROVERZNÍ KONSTRUKCE NEBO REÁLNÉ ONEMOCNĚNÍ?
Část odborné veřejnosti nikdy FM jako nosologickou jednotku nepřijala a považuje FM za umělou konstrukci, násilné propojení variabilních příznaků v klinický syndrom, nebo jen jakýsi druh psychogenní poruchy.(44) K tomuto pojetí jistě přispívá i nedostatek fyzikálních nálezů, absence specifických laboratorních nebo zobrazovacích biomarkerů, které by jednoznačně prokázaly biologický nebo strukturní substrát nemoci, a také nedostatečný efekt léčby. Navíc je kritizováno i samotné stanovení diagnózy FM u konkrétního pacienta, protože označení pacienta nálepkou („labeling“) neexistujícího onemocnění může negativně ovlivnit psycho-sociální stav a vést k nadbytečné konzumpci zdravotní péče. Výzkum na poli FM v posledních dvou dekádách ale jednoznačně podporuje směřování současné koncepce, která se vyvinula od definice topograficky kategorizovaných algických projevů k důrazu na multidimenzní symptomatologii. Poznatky ze studia genetických polymorfismů predisponujících jedince k rozvoji FM a zejména nálezy doložené moderními zobrazovacími metodami CNS (fMRI, PET) prokazují, že symptomy prožívané pacienty mají reálný základ ve funkčních změnách nociceptivního systému. Zvýšená pozornost věnovaná problematice FM souvisí s narůstajícími náklady na zdravotní péči, nicméně po stanovení diagnózy FM dochází k redukci nadměrného využívání zdravotnických služeb.(45) Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících spolupracoval s farmaceutickou firmou Daiichi-Sankyo na klinické studii III. fáze (u pacientů s fibromyalgií) jako placený hlavní investigátor.
Literatura
1. YUNUS, MB. Fibromyalgia and overlapping disorders: the unifying concept of central sensitivity syndromes. Semin Arthritis Rheum, 2007, 36, p. 339–356. 2. YUNUS, MB. Primary fibromyalgia/fibrositis: Clinical study of 50 patients with matched normal controls. Semin Arthritis Rheum, 1981, 11, p. 151–171. 3. WOLFE, F., ROSS, K., ANDERSON, J., et al. The prevalence and characteristics of fibromyalgia in the general population. Arthritis Rheum, 1995, 38, p. 19–28. 4. VINCENT, A., LAHR, BD., WOLFE, F., et al. Prevalence of fibromyalgia: a populationbased study in Olmsted County, Minnesota, utilizing the Rochester Epidemiology Project. Arthritis Care Res, 2013, 65, p. 786–792. 5. JONES, GT., ATZENI, F., BEASLEY, M., et al. The prevalence of fibromyalgia in the general population: a comparison of the American College of Rheumatology 1990, 2010, and modified 2010 classification criteria. Arthritis Rheumatol, 2015, 67, p. 568–575. 6. WHITE, KP., HARTH, M. Classification, epidemiology and natural history of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep, 2001, 5, p. 320–329. 7. TING, TV., BARNETT, K., LYNCH-JORDAN, A., et al. 2010 American College of Rheumatology Adult Fibromyalgia Criteria for Use in an Adolescent Female Population with Juvenile Fibromyalgia. J Pediatr, 2016, 169, p. 181–187. 8. MCBETH, J., JONES, K. Epidemiology of chronic musculoskeletal pain. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2007, 21, p. 403–425. 9. ARNOLD, LM., HUDSON, JI., HESS, EV., et al. Family study of fibromyalgia. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 944–952. 10. PARK, DJ., KANG, YH., YIM, YR., et al. Exploring Genetic Susceptibility to Fibromyalgia. Chonnam Med J, 2015, 51, p. 58–66. 11. YUNUS, MB. Editorial review: an update on central sensitivity syndromes and the issues of nosology and psychobiology. Curr Rheumatol Rev, 2015, 11, p. 70–85. 12. TOMŠ, J. Aktuální pohled na fibromyalgii. Čas Lék Českých, 2012, 151, s. 415–419. 13. MORTON, DL., SANDHU, JS., JONES, AK. Brain imaging of pain: state of the art. J Pain Res, 2016, 9, p. 613–624. 14. GRACELY, RH., PETZKE, F., WOLF, JM., CLAUW, DJ. Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum, 2002, 46, p. 1333–1343. 15. RUSSELL, IJ., ORR, MD., LITTMAN, B., et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum, 1994, 37, p. 1593–1601. 16. GIOVENGO, SL., RUSSELL, IJ., LARSON, AA. Increased concentrations of nerve growth factor in cerebrospinal fluid of patients with fibromyalgia. J Rheumatol, 1999, 26, p. 1564–1569.
17. CROFFORD, LJ., PILLIMER, SR., KALOGERAS, KT., CASH, JM., MICHELSON, D. et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis perturbations in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum, 1994, 31, p. 1583–1592. 18. WOOLF, CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain, 2011, 152(Suppl.), p. S2–S15. 19. LEE, YC., NASSIKAS, NJ., CLAUW, DJ. The role of the central nervous system in the generation and maintenance of chronic pain in rheumatoid arthritis, osteoarthritis and fibromyalgia. Arthritis Res Ther, 2011, 13, p. 211–220. 20. CARO, XJ., WINTER, EF., DUMAS, AJ., et al. A subset of fibromyalgia patients have findings suggestive of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and appear to respond to IVIG. Rheumatology (Oxford), 2008, 47, p. 208–211. 21. SMYTHE, HA., MOLDOFSKY, H. Two contributions to understanding of the „fibrositis“ syndrome. Bull Rheum Dis, 1977, 28, p. 928–931. 22. MORK, PJ., NILSEN, TI. Sleep Problems and Risk of Fibromyalgia: Longitudinal Data on an Adult Female Population in Norway. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 281–284. 23. BUSKILA, D., NEUMANN, L., VAISBERG, G., et al. Increased rates if fibromyalgia following cervical spine injury. A controlled study of 161 cases of traumatic injury. Arthritis Rheum, 1997, 40, p. 446–452. 24. HÄUSER, W., KOSSEEVA, M., ÜCEYLER, N., et al. Emotional, physical and sexual abuse in fibromyalgia syndrome: a systematic review with meta-analysis. Arthritis Care Res, 2011, 63, p. 808–820. 25. CLAUW, DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA, 2014, 311, p. 1547–1555. 26. WHITE, KP., HARTH, M. Classification, epidemiology and natural history of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep, 2001, 5, p. 320–329. 27. WOLFE, F., CLAUW, DJ., FITZCHARLES, M., et al. The American College of Rheumatology Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia and measurement of Symptom Severity. Arthritis Care Res 2010, 62, p. 600–610. 28. WOLFE, F., SMYTHE, A., YUNUS, MB., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: report of Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum, 1990, 33, p. 160–172. 29. WOLFE, F., CLAUW, DJ., FITZCHARLES, MA., et al. Fibromyalgia criteria and severity scales for clinical and epidemiological studies: a modification of the ACR Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Rheumatol, 2011, 38, p. 1113–1122. 30. HRNČÍŘ, Z. Fibromyalgie. In ROKYTA, R. (Ed.), Bolest: monografie algeziologie. Praha : Tigis, 2012, 1. vyd., s. 561–567. 31. TOMS, J., SOUKUP, T., BRADNA, P., HRNCIR, Z. Disease activity composite indices in patients with rheumatoid arthritis and concomitant fibromyalgia. J Rheumatol, 2010, 37, p. 468. 32. WACH, J., LETROUBLON, MC., COURY, F., TEBIB, JG. Fibromyalgia in Spondyloarthritis: Effect on Disease Activity Assessment in Clinical Practice. J Rheumatol, 2016, 43, p. 2056–2063. 33. GOLDENBERG, DL., BURCKHARDT, C., CROFFORD, L. Management of fibromyalgia syndrome. JAMA, 2004, 292, p. 2388–2395. 34. CARVILLE, SF., ARENDT-NIELSEN, S., BLIDDAL, H., et al. EULAR evidence-based recommendations for the management of fibromyalgia syndrome. Ann Rheum Dis, 2008, 67, p. 536–541. 35. MACFARLANE, GJ., KRONISCH, C., DEAN, LE., et al. EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis, 2016, http: dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209724. 36. BURCKHARDT, CS., CLARK, SR., BENNETT, RM. The fibromyalgia impact questionnaire: development and validation. J Rheumatol, 1991, 18, p. 728–733. 37. BERNARDY, K., KLOSE, P., BUSCH, AJ., et al. Cognitive behavioural therapies for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 9, CD009796, doi: 10.1002/14651858. CD009796.pub2. 38. BUSCH, AJ., SCHACHTER, CL., OVEREND, TJ., et al. Exercise for fibromyalgia: a systematic review. J. Rheumatolol, 2008, 35, p. 1130–1144. 39. DEARE, JC., ZHENG, Z., XUE, CC., et al. Acupuncture for treating fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 5, CD007070, doi:10.1002/14651858. CD007070.pub2. 40. HÄUSER, W., BERNARDY, K., ARNOLD, B., et al. Efficacy of multicomponent treatment in fibromyalgia syndrome: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arthritis Care Res, 2009, 61, p. 216–224. 41. HÄUSER, W., WALITT, B., FITZCHARLES, MA., SOMMER, C. Review of pharmacological therapies in fibromyalgia syndrome. Arthritis Res Ther, 2014, 16, p. 201–211. 42. WALITT, B., FITZCHARLES, MA., HASSETT, AL., et al. The Longitudinal Outcome of Fibromyalgia: A Study of 1555 Patients. J Rheumatol, 2011, 38, p. 2238–2246. 43. WOLFE, F., HASSETT, AL., WALLITT, B., et al. Mortality in Fibromyalgia: A Study of 8186 Patients Over Thirty-Five Years. Arthritis Care Res, 2011, 63, p. 94–101. 44. EHRLICH, GT. Pain is real; fibromyalgia isn‘t. J Rheumatolol, 2003, 30, p. 1666–1667. 45. RIVERA, J., REJAS-GUTIÉRREZ, J., VALLEJO, M., et al. Prospective study of the use of healthcare resources and economic costs in patients with fibromyalgia after treatment in routine medical practice. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30, Suppl. 74, p. 31–38. ** Tab. 1 Klasifikační kritéria pro fibromyalgii ACR/1990 1. Plošná bolest s trváním nejméně 3 měsíce, která je přítomna: v pravé a levé polovině těla nad pasem a pod pasem axiálně – šíje, přední plocha hrudníku, oblast hrudní a/nebo bederní páteře 2. Tlaková bolest v 11 nebo více z 18 definovaných fibromyalgických bodů: záhlaví: bilaterálně při úponu musculus suboccipitalis dolní část krční páteře: bilaterálně v rovině intertransverzálních prostorů C5–C7 při pohledu zpředu musculus trapezius: bilaterálně ve střední části horního okraje musculus supraspinatus: bilaterálně při okraji svalu nad hřbetem lopatky poblíž mediálního okraje druhé žebro: bilaterálně při druhém kostochondrálním spojení, laterálně při horním okraji junkce laterální epikondyl loketního kloubu: bilaterálně, 2 cm distálně od epikondylů hýždě: bilaterálně v horním zevním kvadrantu hýždě velký trochanter: bilaterálně, posteriorně za vrcholem prominence trochanteru koleno: bilaterálně v mediálním tukovém polštáři proximálně od kloubní štěrbiny Digitální palpace bodů (nebo vyšetření dolorimetrem) se provádí tlakem přibližně 4 kg/cm2. Při digitální palpaci bodů je v pozitivním případě vyvolána bolest, ne pouze pocit ztuhlosti nebo tlaku. ACR – American College of Rheumatology Podle(28) Tab. 2 Diagnostická kritéria pro fibromyalgii podle ACR/2010 Kritéria pro stanovení diagnózy (vyžadují splnění tří následujících podmínek): 1. Index plošné bolesti (WPI) ? 7 a škála síly symptomů (SS) ? 5 nebo WPI 3–6 a SS ? 9 2. Symptomy trvají nejméně 3 měsíce a mají vyrovnanou hladinu SS 3. Pacient nemá jiné onemocnění umožňující vysvětlení bolesti Index plošné bolesti (WPI – Widespread Pain Index): skóre 0–19 Výskyt plošné bolesti s trváním ? 1 týden vpravo vlevo vpravo vlevo ramenní pletenec hýždě paže stehno předloktí bérec čelist horní část zad krk dolní část zad hrudník břicho Škála síly symptomů (SS – Symptom Severity): skóre 0–12 Modality: únava, neosvěžující spánek, kognitivní poruchy Během posledního týdne s hodnocením na škále: 0 = žádné, 1 = mírné/ intermitentní, 2 = středně výrazné/časté, 3 = velmi výrazné/setrvale ztrpčující život Somatické symptomy celkově hodnocené na škále: 0 = žádné, 1 = nepočetné, 2 = středně početné, 3 = mnohočetné Výčet somatických symptomů: myalgie, dráždivý tračník, únavnost, poruchy paměti, svalová slabost, bolest hlavy, bolest/křeče v břiše, mravenčení, závratě, nespavost, deprese, zácpa, bolest v nadbřišku, nevolnost, nervozita, bolest na hrudi, rozmazané vidění, vzestup teploty, průjem, pocit suchosti v ústech, svědění, sípání, Raynaudův fenomén, vyrážka, zvonění v uších, zvracení, pálení žáhy, ulcerace v ústech, změny chuti, záchvaty, pocit suchosti v očích, pocit krátkého dechu, nechutenství, přecitlivělost na slunce, poruchy sluchu, sklon k tvorbě modřin, padání vlasů, časté močení, bolestivé močení, spazmy močového měchýře ACR: the American College of Rheumatology Podle (27) Tab. 3 Diferenciální diagnostika fibromyalgie Onemocnění Rozdíly oproti fibromyalgii revmatoidní artritida synovitida, elevace SE nebo CRP systémový lupus erythematodes erytém, synovitida, postižení vnitřních orgánů zánětlivé myopatie svalová slabost, elevace CK, EMG nález, histopatologický nález při svalové biopsii spondyloartritidy omezená hybnost axiálního skeletu, rtg nálezy, elevace SE nebo CRP revmatická polymyalgie elevace SE a CRP, výraznější ztuhlost, rychlý a příznivý efekt terapie kortikoidy myofasciální bolestivý regionální lokalizace bolesti, přítomnost tzv. syndrom spoušťových bodů osteoporóza rtg nálezy, snížená kostní denzita chronické infekce pozitivní sérologický průkaz, známky orgánové (HIV, borelióza, hepatitidy dysfunkce aj.) hypotyreóza abnormální testy funkce ŠŽ, dominuje únava hyperparatyreóza hyperkalcémie insuficience nadledvin vyčerpání, není typická plošná bolest neuropatie senzorický nebo motorický deficit, abnormální EMG nález deprese, úzkostná dominují poruchy nálady porucha tumory váhový úbytek, orgánová dysfunkce SE – sedimentace erytrocytů, CRP – C-reaktivní protein, CK – kreatinkináza, EMG – elektromyografie, rtg – rentgen, ŠŽ – štítná žláza, HIV – human immunodeficiency virus Tab. 4 Revidovaná doporučení pro léčbu fibromyalgie (FM) podle EULAR Doporučení Hladina důkazu Síla důkazu Všeobecné principy – časné stanovení diagnózy – – komplexní FM je komplexní vyhodnocení a heterogenní – bolest, syndrom funkce, psychosociální kontext IV D – terapie je řízena stupňovaně – cílem je zlepšení kvality života pacienta – multidisciplinární kombinance nefarmakologické a farmakologické léčby IV D – terapie přizpůsobená symptomům a potřebám individuálního pacienta Specifická doporučení Nefarmakologická léčba aerobní trénink a kondiční posilování Ia A kognitivně-behaviorální terapie Ia A kombinovaná léčba Ia A fyzikální terapie: akupunktura nebo hydroterapie Ia A meditativně-pohybová terapie (jóga, tai chi) a relaxační techniky redukující stres Ia A Farmakologická léčba amitriptylin (v nízké dávce) Ia A duloxetin nebo milnacipran Ia A tramadol Ib A pregabalin Ia A cyklobenzaprin Ia A EULAR – European League against Rheumatism Podle(35) O autorovi| MUDr. Jan Tomš, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové, II. interní gastroenterologická klinika e-mail: jan.toms@fnhk.cz Obr. 1 Multidimenzní charakter fibromyalgie Podle Smith, HS., et al. Front Pharmacol, 2011, 2, p. 1–14. Obr. 2 Patogenetická hypotéza rozvoje fibromyalgie Upraveno podle Giamberardino, MA. Pain Clin Updates, 2008, 16, p. 1–6. Obr. 3 Rozložení bolestivých bodů u fibromyalgie podle klasifikačních kritérií ACR/1990 Podle Pavelka, K., et al. Klinická revmatologie, Galén, Praha, 2003 (se svolením hlavního autora). Obr. 4 Syndromy centrální senzitivity (SCS) – současný návrh výčtu členů Upraveno podle Yunuse(1) FMS – fibromyalgický syndrom, CHUS – chronický únavový syndrom, IBS - dráždivý tračník, TMS – temporomandibulární syndrom, MBS – myofasciální bolestivý syndrom, SNN – syndrom neklidných nohou, PPKS – periodické pohyby končetin ve spánku, MCS – syndrom mnohočetné chemické senzitivity, PTTS – posttraumatická stresová choroba