03.12.2024 15:32

Fekální bakterioterapie neboli transplantace stolice (FMT) je nová terapie, jejímž cílem je obnovit střevní mikrobiální rovnováhu a modulovat osu střevo-mozek.

Fibromyalgie (FM) je komplexní a dosud nedostatečně pochopené onemocnění charakterizované chronickou a rozsáhlou muskuloskeletální bolestí, jehož etiologie zůstává stále neznámá. V současné době není k dispozici žádná účinná cílená léčba.

Výzkumy z posledních let přinášejí naději:

⦁ U žen s fibromyalgií se nacházejí změny střevní mikroflóry (dosud proběhly studie pouze u žen).

⦁ Transplantace mikrobioty od zdravých jedinců lidem s fibromyalgií zmírňuje bolest a snižuje celkovou závažnost příznaků.

⦁ Změněná střevní mikrobiota u pacientů s fibromyalgií může hrát příčinnou roli v patofyziologii onemocnění a přispívat k rozsáhlé bolesti.
fibromyalgik.webnode.cz/news/bude-se-fm-diagnostikovat-dle-slozeni-mikrobiomu/

Podívejme se na to podrobněji

Ke zjištění, zda střevní mikrobiota u pacientů s FM může způsobovat přecitlivělost na bolest, byly odebrány vzorky stolice žen s fibromyalgií a zdravých kontrol (HC) a transplantovány do myší bez zárodků.

Aby byl výsledek nezpochybnitelný, ženy, které darovaly stolici, netrpěly úzkostí, depresí, syndromem dráždivého tračníku a neměly ani jiné komorbidity. Jejich profil složení střevní mikrobioty byl reprezentativní pro dříve stanovený podpis fibromyalgie. Kontrolní vzorek byl od zdravých žen stejného věku. A jelikož složení střevní mikrobioty u fibromyalgie bylo dosud studováno pouze u žen, byly týdenní transplantace prováděny pouze do myších samic bez zárodků.

Analýza genu 16S rRNA ve stolici ukázala, že po transplantaci se rozdíly v diverzitě střevní mikrobioty mezi oběma skupinami dárců úspěšně reprodukovaly u myších příjemkyň. Podle očekávání byly zjištěny významné rozdíly mezi bakteriálním složením stolice myší s fibromyalgií a zdravých kontrolních myší, které se s časem zvyšovaly. Beta-diverzitní analýza dat metagenomiky sekvenování celého genomu (WGS) ukázala podstatné rozdíly v bakteriálních společenstvech mezi oběma skupinami, podobné těm, které byly pozorovány pomocí sekvenování genu 16S rRNA.

První skupina myší byla zkoumána 4 týdny po fekální transplantaci:

⦁ Transplantace stolice od žen s fibromyalgií u myší vyvolala rozvoj mechanické a tepelné zvýšené citlivosti, zvýšené citlivosti na chlad a spontánní bolesti.

⦁ Nedošlo ke změnám v paměti, úzkosti ani v chování podobném depresi.

⦁ Nebyly patrné žádné známky dysfunkce střevní bariéry nebo zánětu střeva u myší, které přijaly mikrobiotu pacientů s fibromyalgií.

Druhá skupina byla sledována po dobu 4 měsíců po fekální transplantaci za účelem studia dlouhodobých účinků:

⦁ Myši, které dostaly transplantaci od fibromyalgiků, vykazovaly mechanickou, tepelnou a chladovou zvýšenou citlivost a spontánní bolest.

⦁ Nebyly pozorovány žádné deficity paměti.

⦁ Na rozdíl od 4týdenního sledování myši vykazovaly rozvoj fenotypu podobného depresi.

Fenotyp deprese tedy není přenášen přímo prostřednictvím střevní mikrobioty, ale pravděpodobně vzniká jako důsledek prodloužené zvýšené citlivosti na bolest. To se shoduje s předchozími studiemi, že chronická bolest může vést k rozvoji úzkosti a chování podobného depresi během několika měsíců.

Z toho je patrné, že k vyvolání přetrvávající bolesti a rozvoji fenotypu podobného depresi postačí pouze střevní mikrobiota.

Dále výzkumníci transplantovali stolici od pacientů s fibromyalgií a zdravých kontrol do myší bez specifických patogenů (SPF), které byly před transplantací týden léčeny antibiotiky. Zatímco po transplantaci mikrobioty od pacientů s fibromyalgií pozorovali mechanickou a tepelnou zvýšenou citlivost, ale ne spontánní bolest, zvýšená citlivost se vrátila na výchozí úroveň 5 týdnů po FMT. To naznačuje, že tento přístup nemusí být optimální pro studie chronické bolesti u fibromyalgie.

U myší kolonizovaných mikrobiotou fibromyalgie došlo k plošným změnám

Střevní mikrobiota může ovlivňovat metabolomický profil a imunitní funkce, které jsou u pacientů s fibromyalgií dysregulované.

Pomocí necílené metabolomické analýzy bylo zjištěno, že myši, které dostaly transplantaci stolice od fibromyalgiků na rozdíl od myší, které ji dostaly od zdravých kontrol:

⦁ Vykazují změněný metabolomický profil.

⦁ Mají změny v metabolismu neuroaktivních aminokyselin, včetně zvýšené hladiny glutaminu v míše a zvýšené hladiny glutamátu v mozku.

⦁ Byl narušen metabolismus lipidů. V plazmě se projevil pokles mastných kyselin se středně dlouhým a dlouhým řetězcem, mastných kyselin s rozvětveným řetězcem a dikarboxylátových mastných kyselin.

⦁ Změny v metabolismu sekundárních žlučových kyselin (snížení ursocholátu v plazmě a zvýšení sulfátu kyseliny litocholové ve stolici), což odpovídá předchozím zjištěním u pacientů s fibromyalgií.

Analýza imunitního prostředí provedená pomocí sekvenování jednobuněčné RNA (scRNA-seq) mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) odhalila, že myši kolonizované fibromyalgickou mikrobiotou vykazují zvýšený podíl klasických monocytů ve srovnání s myšmi, které dostávaly mikrobiotou od zdravých osob.

⦁ Analýza diferenciálně exprimovaných genů v rámci této buněčné populace ukázala obohacení o signální dráhy IL-17 a TNF, které jsou spojeny se zánětlivými reakcemi.

⦁ Změny související s imunitou byly přítomny také u dalších typů buněk, včetně intermediárních/neklasických monocytů, paměťových/plazmatických B buněk, DC, Treg a B buňkám podobných T buněk.

⦁ Snížený podíl paměťových B buněk.

Aktivace mikroglií přispívá ke zvýšené citlivosti

Nízký stupeň periferního zánětu pozorovaný u myší, které dostávaly fibromyalgickou střevní mikrobiotu, vědce přiměl k vyhodnocení mikroglie, hlavních imunitních buněk v centrálním nervovém systému, které jsou často aktivovány při patologických stavech bolesti a přispívají k rozvoji zvýšené citlivosti na bolest.

⦁ U myší kolonizovaných mikrobiotou fibromyalgiků byly mikroglie přítomny v reaktivním stavu v bederní dorzální míše, což se projevilo morfologickými změnami a zvýšenou expresí lyzozomálního CD68, což je marker fagocytární aktivity mikroglií. Reaktivní mikroglie byly nalezeny také v dalších oblastech míchy a v přední cingulární kůře (ACC).

⦁ Bolest, která se rozvine po transplantaci stolice od pacientů s fibromyalgií, je částečně způsobena mikroglií.

Bolest vzniklá mikrobiotou od fibromyalgiků lze odstranit mikrobiotou zdravých jedinců

Dále testovali terapeuticky zaměřený přístup nahrazení mikrobioty od fibromyalgiků mikrobiotou zdravých dárců.

Myším s transplantovanou stolicí od fibromyalgiků, kterým se po čtyřech týdnech rozvinula zvýšená citlivost na bolest, byl po dobu jednoho týdne podáván koktejl antibiotik (a poslední den polyetylenglykol [PEG]), aby se vyčerpala jejich mikrobiální společenstva. Následně byla transplantována stolice od zdravých osob.

⦁ Došlo ke změně bakteriálního složení střevní mikrobioty. Pokud byla antibiotika vynechána, změna nebyla tak výrazná.

⦁ Zmizela mechanická zvýšená citlivost a zmírnila se zvýšená citlivost na chlad, teplo a spontánní bolest.

⦁ Když bylo vynecháno předchozí potlačení střevních společenstev antibiotiky, bolest se nezmírnila.

⦁ Samotná léčba antibiotiky mírně snížila mechanickou zvýšenou citlivost, ale neměla žádný vliv na zvýšenou citlivost na teplo a chlad ani na spontánní bolest.

⦁ Mikrobiota zdravých dárců odstranila zvýšenou citlivost na bolest.

Transplantace stolice od zdravých jedinců zlepšuje příznaky fibromyalgie u lidí

Nakonec provedli pilotní studii s cílem zjistit vliv transplantace stolice u osob s fibromyalgií. Do studie bylo zařazeno čtrnáct žen s těžkou, refrakterní fibromyalgií. Po vyčerpání endogenních mikrobiálních společenstev pomocí antibiotik a vyčištění střev obdržela každá z žen pět transplantací, jednou za dva týdny, prostřednictvím perorálního podání zapouzdřených transplantátů od zdravého dárce. Léčba byla celkově dobře snášena; nežádoucí účinky zahrnovaly především zvýšenou únavu a mírné gastrointestinální příznaky.

⦁ Týden po poslední transplantaci se intenzita bolesti snížila u 12 ze 14 žen.

⦁ Celkově se snížila symptomatická zátěž a zlepšily se skóre úzkosti, deprese, kvality spánku a fyzické kvality života, zatímco skóre duševní kvality života vykazovalo tendenci ke zlepšení.

⦁ Kvantitativní senzorické testování (QST) prokázalo snížení zvýšené citlivosti na chladovou bolest a trend ke zlepšení zvýšené citlivosti na tepelnou bolest, zatímco měření podmíněné modulace bolesti (CPM) a prahy detekce nedráždivých tepelných podnětů (teplo a chlad) se nezměnily.

Diskuse

Kolonizace myší bez zárodků střevní mikroflórou jedinců s fibromyalgií ovlivnila řadu systémů ve srovnání s FMT zdravých kontrol. Byly pozorovány změny v metabolomickém profilu, zejména v metabolismu glutamátu, lipidů a žlučových kyselin, a zjištěno zvýšení počtu periferních monocytů a aktivaci míšních mikroglií. Pozoruhodné je, že inhibitor CSF1R, který se zaměřuje na cirkulující a tkáňové makrofágy včetně mikroglií, pouze částečně zmírnil hypersenzitivitu bolesti, což naznačuje další zapojení jiných mechanismů. Dále bylo zjištěno snížení intraepidermální inervace myší s fibromyalgií, které dostávaly mikrobiotu. Funkční úloha snížené hustoty intraepidermálních vláken, která byla spojena s imunologickými a metabolickými poruchami, při zprostředkování bolesti a dalších fenotypů u fibromyalgie není dostatečně objasněna. Tato zjištění společně poukazují na komplexní a multifaktoriální účinky fibromyalgické mikrobioty na několik systémů u myší.

Podobně i lidé s fibromyalgií vykazují širokou škálu fenotypů, včetně senzibilizace periferního a centrálního nervového systému, imunitní dysregulace a metabolomických změn. Pozoruhodné je, že jedinci s fibromyalgií často trpí funkčními gastrointestinálními poruchami, včetně syndromu dráždivého tračníku (IBS) a funkční dyspepsie. Tyto výsledky přinášejí zajímavou možnost, že dysregulace interakcí mezi střevní mikroflórou a hostitelem u pacientů s fibromyalgií přispívá k různým molekulárním a behaviorálním fenotypům, pravděpodobně prostřednictvím různých mechanismů, které vyžadují další objasnění.

Jako potenciální spouštěče fibromyalgie se uvádějí různé faktory prostředí, včetně psychosociálních stresorů, infekcí a zánětlivých onemocnění. Kromě toho je známo, že závažnost příznaků u lidí s fibromyalgií ovlivňují také faktory související s prostředím a hostitelem, jako je strava, stres a fyzická aktivita. Tyto a další environmentální faktory mohou u lidí vyvolat dlouhodobé změny ve složení střevní mikroflóry. Je proto možné se domnívat, že střevní mikrobiota by mohla zprostředkovávat některé z vlivů prostředí u fibromyalgie.

Nedávný pokrok v pochopení klíčových funkcí střevní mikrobioty a osy střevo-mozek při různých poruchách nervového systému usnadnil vývoj intervencí založených na mikrobiálních látkách, jako jsou probiotika, transplantace stolice nebo léčba metabolity odvozenými od bakterií. Tato studie, která stanovuje funkční význam střevní mikrobioty u fibromyalgie, by měla usnadnit hodnocení takových terapeutických přístupů k tomuto rozšířenému syndromu chronické bolesti.

Závěr

Transplantace stolice od pacientů s fibromyalgií do myší vede ke snížení hustoty intraepidermálních nervových vláken a změnám v profilu periferní imunity a vyvolává aktivaci míšních mikroglií, s následkem rozvoje bolesti. Po podání mikrobioty od zdravých osob zvýšená citlivost na bolest u myší ustupuje. Transplantace stolice od zdravých jedinců lidem s fibromyalgií zmírňuje bolest a snižuje celkovou závažnost příznaků.
https://www.biorxiv.org/.../10.1101/2023.10.24.563794v1.full

Studie transplantace stolice v kombinaci s antidepresivem

Cílem této čínské studie bylo prozkoumat potenciální přínos transplantace stolice v kombinaci s duloxetinem (antidepresivum) u pacientů s fibromyalgií. 22 pacientů bylo léčeno pomocí transplantace stolice v kombinaci s duloxetinem a 23 pacientů užívalo pouze duloxetin.

⦁ U pacientů s transplantovanou stolicí došlo k významnému zlepšení klinických příznaků (rozsáhlé bolesti, závažnosti symptomů, nemocniční úzkosti a deprese a kvality spánku). Po 6 měsících léčby se významně zvýšily hladiny serotoninu (5-hydroxytryptaminu) a kyseliny gama-aminomáselné a hladiny glutamátu se významně snížily. Po 1 měsíci byl efekt léčby mírný, ale po 2, 3, 6 a 12 měsících se významně zvýšil. Dokonce i rok po skončení studie bolest nadále klesala.

⦁ Ve skupině s pouze duloxetinem se bolest ustálila po 1 měsíci a úbytek oproti transplantaci nebyl tak významný.

⦁ Celková míra účinnosti byla po 6 měsících léčby vyšší ve skupině s transplantovanou stolicí (91 %) ve srovnání se skupinou léčenou jen duloxetinem (57 %).

⦁ Studie potvrdila vztah mezi FM a střevním mikrobiomem.

⦁ Transplantace stolice je účinná při zlepšování klinických příznaků FM, ale stále není jasné, zda pacienti s FM trpí onemocněním v důsledku dysbiózy, nebo zda onemocnění vede ke změně střevního mikrobiomu.

⦁ Vzhledem k úzkému vztahu mezi změnami neurotransmiterů u FM mohou některé neurotransmitery sloužit jako diagnostický marker nebo potenciální terapeutický cíl u pacientů s tímto onemocněním.

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1526590024004553
https://www.jpain.org/article/S1526-5900(24)00455-3/abstract
https://www.youtube.com/watch?v=8dMXiLTx0nk

Článek má pouze informativní charakter, nenahrazuje lékařskou péči. Léčbu vždy konzultujte s lékařem.
Děkujeme za sdílení. Sdílením článků zvyšujete povědomí nejen o FM.